Cepiva

Preprečevanje bolezni predstavlja pomemben del zagotavljanja dobrega javnega zdravja. Cepljenje se smatra kot najučinkovitejša in cenovno najbolj ugodna metoda za preprečevanje nalezljivih bolezni. Pomeni administracijo antigenskega materiala (cepiva) z namenom razviti imunost. Programi cepljenja zagotavljajo, da so primerno cepljeni že otroci. Niso pa cepljenja samo za otroke. Pomembna so tudi za različne rizične skupine odraslih.  Sem spadajo predvsem mednarodni popotniki in ljudje, ki so zaradi določenih razlogov (izpostavljenost pri delu, kronične bolezni) bolj izpostavljeni okužbam. V tem sestavku bom predstavil teoretične osnove za razumevanje uporabe cepiv. Članek bom stalno dopolnjeval in posodabljal, tako da bodo na enem mestu zbrane vse relevantne informacije.

VSEBINA:

-KAJ JE CEPIVO IN KAKO DELUJE
-VRSTE CEPIV
-SINTEZA, TESTIRANJE
-KONTROLA
-PATENTI
-UČINKOVITOST
-VARNOST
-FINANČNI MOTIVI
-MORALNO/PRAVNI VIDIK
-CEPLJENJE PRI NAS

• KAJ JE CEPIVO IN KAKO DELUJE?

Cepivo je antigenski pripravek namenjen izboljšanju naravne odpornosti.  To lahko popolnoma prepreči ali omili vplive infekcije, ki jo povzroči nek patogen. Cepivo vsebuje manjšo količino antigena, ki spominja na specifičen patogen. Imunski sistem ta antigen prepozna kot tujek, ga uniči in se ga zapomni, tako da ima v prihodnje že vnaprej pripravljen odgovor proti istemu patogenu (antigenu). Antigen je vsaka snov, ki sproži imunski odziv.

Celice imunskega sistema so si sposobne zapomniti, če so z določeno bakterijo ali virusom že imele opravka. Ko vsiljivca ponovno srečajo, ga zato hitreje in učinkoviteje uničijo. Ob prvem stiku s patogenom, se večina limfocitov B in T z njim spopade, določen del celic pa si vse podatke o njem zapomne. Ker je informacija, ki jo te celice nosijo v sebi zelo dragocena, živijo dolgo časa, ves čas počivajo in hranijo moči za morebitno novo invazijo (seveda je to zelo laična razlaga, o podrobnostih delovanja imunskega sistema bom pisal posebaj).

Te spominske celice so razlog, da za nekaterimi boleznimi zbolimo samo enkrat v življenju. Primer so ošpice. Ošpice povzroča le en sev virusa iz rodu morbilivirusov. Ko virus prvič vstopi v telo, ga imunski sitem prepozna kot tujek, ga uniči in si ga zapomni. Pri prvi okužbi z virusom zbolimo, ker telo potrebuje nekaj časa, da sintetizira ustrezna protitelesa. Pri vseh nadaljnih srečanjih s tem virusom pa ne zbolimo, ker se imunski sistem spomni, da se je enkrat prej že srečal s tem virusom, kar pomeni, da ima sedaj že vnaprej pripravljen odgovor. Tako je virus popolnoma uničen preden sploh dobi kakršnokoli možnost za povzročitev škode.

Specifična protitelesa delujejo samo proti enemu tipu virusa. Tako nas protitelesa za ošpice niso sposobna zaščiti tudi pred drugimi boleznimi. To je razlog, da je nemogoče izdelati cepivo proti prehladu. Prehlad povzroča ogromno različnih virusov (preko 200) in imunski sitem bi bilo potrebno naučiti proizvajati protitelesa za vsak virus posebej. Pri gripi je tako, da vsako sezono virus mutira, zato cepivo predstavlja le kratkotrajno zaščito – do enega leta. Ko se virus čez čas spremeni, cepivo več ni ustrezno, zato je treba izdelati novo in se cepiti ponovno.

Cepiva torej imunski sistem “izobrazijo”. Tako kot pri zgornjem primeru okužbe z ošpicami se tudi v primeru cepljenja začnejo sintetizirati protitelesa. Prednost cepljenja je, da zaščitna protitelesa dobiš brez tega, da bi bil izpostavljen nevarnostim same bolezni. S cepljenjem izkoristimo imunski sistem, pokažemo mu, kakšen je mikrob, imunski sistem pa potem naredi, kar sicer naredi pri naravni okužb – sintetizira ustrezna protitelesa. Sinteza teh trjaja več dni. Ko so sintetizirana nas zaščitijo proti dani bolezni tako, da mikrob takoj uničijo in mu preprečijo, da bi se v našem telesu uspešno razmnoževal.

Proces razširjanja in uporabe cepiv imenujemo cepljenje. (1) Najprej v telo vnesemo cepivo, ki vsebuje dele nekega patogena. (2) Imunski sistem te dele prepozna kot tujke. (3) Ko so identificirani, imunski sitem začne proizvajati specifične proteine (protitelesa), ki tujek uničijo. (4) Telo ta protitelesa shrani, tako da so ta na razpolago ob morebitni kasnejši okužbi z istim virusom.

Nadaljnje branje: Krvava bitka v naših telesih: imunski sistem proti virusom in bakterijam

• VRSTE CEPIV

Princip delovanja vseh cepiv je enak zgoraj opisanemu. Obstaja pa razlika v tipu antigena, ki se v cepivu nahaja. Glede na to cepiva delimo v štiri večje skupine. (1) Prva so inaktivirana. V tem primeru se mikrobe, potem ko se namnožijo, obdela s toploto ali formaldehidom, zaradi česar se več niso sposobni razmnoževati. To pomeni, da ne morejo povzročiti bolezni, vendar kljub temu sprožijo imunski odziv in nastanek imunosti.

(2) Najpogostejša cepiva za odrasle so tista, ki vsebujejo oslabljene žive mikroorganizme, ki so bili vzgojeni v kulturi pri pogojih, ki zmanjšajo njihovo škodljivost. (3) Nekatere cepiva ne vsebujejo celotnega mikroorganizma, temveč samo njegovo inaktivirano strupeno komponento. (4) Uporabljajo se tudi cepiva, kjer spet ne uporabijo celotnega mikroba, ampak samo en njegov sestavni del. Takšno je cepivo za hepatitis B, pri katerem se uporablja samo površinske proteine virusa.

Poleg teh je danes v uporabi tudi nekaj eksperimentalnih cepiv. Eno izmed teh je DNA cepivo (ilustracija).

Nadaljnje branje: tipi cepiv

• SINTEZA, TESTIRANJE

Proces sinteze in testiranja cepiva lahko od začetka do konca traja več let in je strogo reguliran. Preden se s sintezo sploh začne, morajo znanstveniki virus najprej izolirati ter ga podrobno preučiti. V kontroliranih razmerah v laboratoriju preučijo zgradbo in način delovanja virusa. Na podlagi tega se odločijo kakšno vrsto cepiva bodo izdelali.

Čeprav so procesi sinteze cepiv zelo različni, se lahko najde nekaj skupnih točk. Zaenkrat se pri sintezi še vedno večinoma uporablja metoda s kokošjimi jajci. Virus se vbrizga v oplojena jajca, kjer se namnoži. To običajno traja od 4 do 9 mesecev (odvisno od virusa). Potem se ga izolira in deaktivira. Tako dobimo glavno sestavino cepiva, katero se potem zmeša še z nekaterimi drugimi snovmi (npr. fosfatni pufer). Za eno dozo cepiva se porabi 1-2 jajci.

Ko se izdela kandidata za cepivo, se ga najprej testira na celični in tkivni kulturi (in vitro). Če so rezultati zadovoljivi, se s testiranjem nadaljuje na živalih (in vivo) – miših, prašičih in opicah. V nekaterih primerih cepivo testirajo tudi s pomočjo računalniških simulacij, ki predvidijo, kako bo cepivo interagiralo z imunskim sistemom. Če se kandidat tekom teh predkliničnih študij izkaže za primernega, se z njegovim testiranjem nadaljuje pri ljudeh v kliničnih študijah.

Klinične študije temeljijo na sodelovanju več tisoč prostovoljcev. Pred pričetkom testiranja se s vsakim prostovoljcem najprej posvetuje zdravnik. Prostovoljec nato podpišejo izjavo, s katero potrdi, da je seznanjen s potekom študije in pripravljen sodelovati. Vsak ki dobi cepivo, mora redno hoditi na kontrolne preglede, sodeluje pri različnih medicinskih testih ter daje krvne in tkivne vzorce, na podlagi katerih se ugotavlja varnost in učinkovitost cepiva. V primeru uspešnih rezultatov se s testiranjem nadaljuje na večjemu številu ljudi.

V tej opisani prvi fazi klinične študije sodeluje majhno število (20-80), natančno kontroliranih osebkov. Te prejmejo nizke količine učinkovine, pri čemer se preverja varnost, toleranca, farmokinetika in farmakodinamika zdravila/cepiva. Temu nato sledi druga faza v kateri se običajno prouči, kako različne količine cepiva vplivajo na telo, nadaljuje se tudi s kontrolo varnosti in učinkovitosti iz prve faze. Običajno sodeluje več sto ljudi.

Sledi še tretja, zadnja faza, ki je tudi najpomembnejša in je tista, ki daje rezultate, na podlagi katerih se odloča o nadaljni usodi cepiva. Gre za “large, randomized, double-blind, placebo controlled studies”, pri katerih se skuša podatke o varnosti in učinkovitosti potrditi na večjem, bolj raznolikem vzorcu. Na tej stopnji pri testiranju sodeluje več deset tisoč ljudi.  V primeru, da rezultati niso zadovoljivi se lahko zahteva dodatne študije ali pa se s testiranjem preneha. Če so vse tri faze uspešne, cepivo dobi licenco za proizvodnjo.

Tudi po že izdani licenci in začetku množične uporabe cepiva, se njegov vpliv strogo kontrolira vse dokler ima proizvajalec zanj licenco. Tako se začne s četrto fazo kliničnih testiranj, ki je znana tudi kot “postmarketinško nadziranje” (Post Marketing Surveillance Trial), kjer se proučuje vpliv cepljenja na večji populaciji. Post marketinški nadzor je zasnovan tako, da lahko zazna kakršnekoli redke in dolgoročne stranske učinke, ki se tekom I, II, III faze niso pokazali. Če se naknadno odkrije, da so slabosti uporabe večje kot prednosti, se uporabo zdravila prepove. Primera sta troglitazone (Rezulin) in rofecoxib (Vioxx).

Nadaljnje branje: Understanding Clinical Trials

• KONTROLA
  

V ZDA je za kontrolo cepiv zadolžena FDA (Food and Drug Administration) oz. CBER (FDA’s Center for Biologics Evaluation and Research). Pravila za izdelavo novega cepiva so v splošnem podobna tistim za izdelavo kateregakoli novega zdravila (obstajajo sicer nekatere pomembne razlike ampak o tem podrobneje v nadaljevanju). Kdorkoli želi začeti s testiranjem cepiva na ljudeh, mora najprej predstaviti natančne rezultate predkliničnih študij in program po kateremu bi potekala morebitna nadaljnja klinična študija. Rezultate teh študij pregledajo znanstveniki (zdravniki, mikrobiologi, biokemiki, biostatistiki) pri FDA in jih dajo v oceno še neodvisnemu komiteju VRBPAC (Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee), ki ga sestavljajo znanstveniki, zdravniki, biostatistiki in predstavnik potrošnikov. Ti podajo svoje mnenje o varnosti in učinkovitosti cepiva. Sočasno poteka tudi podroben pregled tovarne in načina proizvodnje tega cepiva.

V primeru bioloških zdravil kakršna so cepiva, FDA zahteva pridobitev dveh licenc. To sta Establishment License Application (ELA), ki se nanaša na način proizvodnje in Product License Application (PLA), ki se nanaša na varnost in učinkovitost samega izdelka. Kakršnakoli sprememba proizvodnje, npr. sprememba embalaže, zahteva novo pridobitev licence ELA. Z namenom zagotoviti čim večjo natančnost kliničnih poizkusov, FDA tudi zahteva, da je izdelek, ki se uporablja v tretji fazi kliničnih testiranj identičen izdelku, ki se bo prodajal na trgu. S tem namenom proizvajalci že ob zaključku druge faze kliničnih testiranj začnejo cepivo sintetizirati v istih tovarnah na isti način, kot tisto, ki se ga bo kasneje prodajalo.

Poleg vseh uspešno opravljenih kontrol, mora biti cepivu, da to lahko dobi licenco, dodano tudi besedilo, kjer so zapisane sestavine cepiva, način uporabe, učinkovitost in vsi možni riziki, kar zdravnikom omogoča boljšo komunikacijo s pacienti. Kot že omenjeno se z nadziranjem varnosti nadaljuje tudi potem, ko cepivo že dobi dovoljenje za uporabo. FDA dela redne inšpekcijske preglede tovarn vse dokler ima proizvajalec licenco za cepivo. Na zahtevo FDA mora proizvajalec naknadno testirati cepivo, ki ga proizvede ali vzorce iz vsake pošiljke poslati k FDA, kjer preverijo varnost in sestavo cepiva. Kot že omenjeno se s podelitvijo licence začne četrta faza kliničnih testiranj. Kakršnekoli morebitne stranske učinke cepiva lahko prijavi kdorkoli preko obveščevalnega sistema (VAERS).

V Evropi medicinke produkte kontrolira Evropska agencija za zdravila (EMEA). Več sledi …

_

• PATENTI

V primeru cepiv ne moremo govoriti o patentih kakršne poznamo pri običajnih zdravilih. Cepiva so biološki izdelki in nemogoče je patentirati nekaj kar se nahaja v naravi. Tako v primeru cepiv patent običajno ni vezan na sam izdelek (cepivo), ampak na način proizvodnje ali specifično snov, ki mu je bila dodana (adjuvant). Primer; tekom lanske pandemije so se po internetu začele širiti govorice, da je farmacevtsko podjetje Baxter cepivo proti novi gripi patentiralo preden se je ta pandemija sploh začela. V patentni prijavi pa jasno piše, da Baxter ni patentiral cepiva, ampak novo metodo sinteze cepiv oz. antigenov. Tudi v primerih kadar podjetje patentira samo cepivo, se ta patent razlikuje od tistih, ki veljajo za zdravila. Ta patent drugim podjetjem ne prepoveduje sinteze tega cepiva, dokler pri temu uporabijo kakšno drugo metodo. To novim podjetjem omogoča, da na trg pošljejo podobna cepiva, ki so konkurenčna patentiranemu.