Inhibicija ciklooksigenaz: od Aspirina do Vioxx

Ciklooksigenaze (COX) so skupina encimov, ki omogočajo nastanek prostanoidov. Sem spadajo prostaglandini, prostaciklini in tromboksani. So skupina lipidov, ki sodelujejo pri veliko ključnih procesih v telesu: pri vnetnem odgovoru, strjevanju krvi, uravnavanju krvnega tlaka, spalnem ciklusu. Nesteroidni antirevmatiki (NSAR) so zdravila, ki inhibirajo delovanje COX in s tem vplivajo na zgoraj omenjene procese.

Poznani sta dve izoformi encima in sicer COX-1 in COX-2. Obe obliki sta v telesu prisotni fiziološko, prav tako pa nastajata tudi pri patoloških procesih. COX-1 je fiziološko prisoten v veliko večjih koncentracijah in ga najdemo skoraj povsod v telesu. Posebej veliko ga je v želodcu, črevesju, ledvicah in trombocitih, kjer sodeluje pri zaščiti in pravilnemu delovanju omenjenih tkov oz. organov. COX-2 je fiziološko prisoten v veliko manjših koncentracijah, pomembnejšo vlogo pa ima v patoloških procesih. Odgovoren je za nastanek prostaglandinov, ki so najpomembnejši posredniki vnetja.

DELOVANJE ASPIRINA

Trombociti vsebujejo samo COX-1 obliko encima. Delovaje tega je ključno za agregacijo trombocitov. Z aspirinom lahko slednje preprečimo. Aspirin deluje kot selektivni inhibitor ciklooksigenaz in inhibira samo COX-1 obliko. Deluje tako, da se veže na encim in s tem prepreči vezavo ustreznega substrata. Vezava aspirina na encim je ireverzibilna. Takšni encimi torej postanejo trajno neuporabni. In ker trombociti ne vsebujejo jedra, ne morejo sintetizirati novih. Tako novi encimi nastanejo šele skupaj z novimi trombociti v procesu megakariogeneze. Takšna inhibicija je zaradi tega trajnejša.

Omenil sem, da Aspirin zavira samo COX-1. To ne drži povsem. V večjih koncentracijah vpliva tudi na COX-2. Ta se med drugim nahaja tudi v žilnem epiteliju in sodeluje pri sintezi prostaciklinov, ki imajo antikoagulacijsko funkcijo. To pomeni, da Aspirin v manjših dozah preprečuje strjevanje krvi (“redči kri”), v večjih pa zraven zavira tudi nastenek prostaciklinov, ki sami preprečujejo strjevanje. Zaradi tega razloga večje doze aspirina nikakor ne povečajo njegovega antikoagulacijskega efekta.

Poleg trombocitov je veliko COX-1 tudi v želodcu, kjer sodelujejo pri sintezi citoprotektivnih prostaglandinov, ki uravnavajo tvorbo sluzi ter kislost želodčnega soka. Aspirin ima torej na želodec dvojni negativni efekt. Prvič mu škodi neposredno, saj je acetilsalicilna kislina relativno močna kislina, ki lahko poškoduje sluznico, drugič pa tudi posredno, saj z inhibicijo COX-1 prepreči sintezo zaščitnih prostaglandinov. Ta drugi posredni učinek je veliko pomembnejši. Dolgoročno jemanje Aspirina se zato odsvetuje zaradi možnosti nastanka peptičnih razjed, ki so lahko tudi razlog za smrt.

SELEKTIVNI COX-2 INHIBITORJI

Ugotovljeno je bilo, da imajo NSAR, ki manj zavirajo COX-1 tudi manj negativnih stranskih učinkov na prebavila. Posledično se je v farmaciji pojavil interes za izdelavo zdravila, ki bi selektivno inhibiralo samo COX-2. S tem bi dobili zdravilo, ki je zaradi inhibicije COX-2 in vloge, ki jo ima ta pri vnetnem procesu, odličen antipiretik in analgetik, hkrati pa zaradi neinhibicije COX-1 ne bi imelo slabih učinkov na prebavila, kakršne imajo neselektivni NSAR (npr. ibuprofen), ki inhibirajo obe izoformi. Tako smo dobili Vioxx in druge podobne COX-2 inhibitorje.

Vendar se je pojavil problem. Ugotovljeno je bilo, da daljša raba teh zdravil poveča možnost za nastanek akutnega miokardnega infarkta in možganske kapi. Pozornemu bralcu bi že moralo biti jasno zakaj. Razlog je v že prej omenjenem mehanizmu koagulacije. COX-1 v trombocitih sodeluje pri sintezi tromboksana, ki ima prokoaglugacijsko vlogo, COX-2 v žilnem epiteliju pa pri sintezi prostaciklina, ki ima antikoagulacijsko vlogo. Klasični NSAR, ki zavirajo oba encima hkrati, ohranjajo ravnovesje med obema faktorjema. Selektivni COX-2 inhibitorji pa nasprotno zmanjšajo samo prisotnost prostaciklinov, ki zmanjšujejo strjevanje krvi, zaradi česar posredno povečajo možnost za nastanek krvnih strdkov.

Običajno so pro in antikoagulacijski faktorji v telesu v ravnovesju. Manjše doze aspirina zaradi selektivne inhibicije COX-1 zmanjšajo prokoagulacijsko dejavnost. Neselektivni NSAR, ki inhibirajo COX-1 in COX-2 zmanjšajo prisotnost obeh dejavnikov, vendar te ostanejo v ravnovesju. COX-2 inhibitorji pa zmanjšajo antikoagulacijsko dejavnost, kar poveča možnost za nastanek srčno-žilnih bolezni.

Vioxx je bil pred leti zato umaknjen s trga. Čeprav ta poteza na prvi pogled zgleda povsem razumljivo se mi zdi malo prenagljena. Bolj smiselno bi bilo njegovo uporabo samo močno omejiti. Vioxx je namreč odlično sredstvo za blaženje bolečin, medtem ko stranske učinke povzroča šele pri dolgoročni uporabi. Vioxx bi torej lahko predpisovali v bolnišnicah za blaženje bolečin pri ljudeh, ki ga danes rabijo jutri pa več ne. Čeprav je res, da bi lahko tudi v takšnih situacijah lahko našel enako učinkovite alternative (opiati). Lep povzetek zgodbe o Vioxxu najdete v BMJ (spodaj).

Nadaljnje branje: What have we learnt from Vioxx

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s