Pandemska cepiva (2. del): Pandemrix

To je osebni blog v katerem avtor (katerega priporočila se ne da preveriti) izraža svoje osebno, včasih malo arogantno mnenje. Vse informacije so namenjene debatiranju in zabavi ter se v nobenem primeru ne smejo smatrati kot zdravstveni nasveti. Če ima bralec kakršnekoli zdravstvene težave se naj o njih posvetuje s svojim osebnim zdravnikom.

– – – – – – – –

V prvem delu sem opisal trenutno situacijo glede varnosti pandemskih cepiv, v drugem delu (spodaj) pa bom predstavil cepivo, ki se uporablja pri nas. Pandemični virus H1N1 2009 je bil prvič zaznan Aprila 2009. V tistem času se je izdelava cepiv proti sezonski gripi že bližala koncu in ker je sintezo nemogoče prekiniti kar na sredi proizvodnje, so strokovnjaki sklenili, da bodo izdelali novo. Večina farmacevtskih podjetij ni sposobna izdelovati dveh cepiv proti gripi hkrati. Zato so najprej končali z izdelavo cepiv proti sezonski gripi in se nato lotili še pandemskih.

Danes vemo, da je virus v Mehiki med ljudmi krožil več mesecev preden je bila epidemija tudi uradno razglašena. Če bi virus odkrili nekaj mesecev prej, danes za gripo ne bi imeli dveh cepiv ampak bi antigen nove gripe enostavno dodali sezonskim cepivom in z njim cepili tako kot vsako leto. To se bo verjetno zgodilo naslednje leto, ko bo antigen nove gripe eden izmed treh antigenov v cepivih proti sezonski gripi.

Slovenija se je odločila za nakup 800.000 doz pandemskega cepiva Pandemrix. Takrat je bilo mišljeno, da bosta za cepljenje posameznika potrebni dve dozi, vandar se je kasneje izkazalo, da količina protiteles v telesu doseže ustrezno zaščitno raven že po cepljenju z eno. Ministrstvo za zdravje se je pred kratkim odločilo še za nakup dodatnih 10.000 odmerkov cepiva Celvapan proizvajalca Baxter za tiste, ki so alergični na jajčne beljakovine.

SINTEZA IN AVTORIZACIJA MODELSKEGA CEPIVA

Pandemrix je izdelalo farmacevtsko podjetje GlaxoSmithKline, ki ima sedež v Londonu. Gre za modelsko cepivo (mock-up vaccine), ki je bilo potrjeno po postopku imenovanem ‘mock-up procedure’, ki je eden izmed treh postopkov, ki se uporabljajo za potrjevanje pandemskih cepiv. Modelsko cepivo je cepivo, ki je izdelano in testirano preden se pandemja začne. Ker pa se ne ve, kateri virus bo v prihodnosti povzročil pandemijo, se z dejansko izdelavo primernega cepiva začne po začetku izbruha virusa.

Cepivo Pandemrix je bilo testirano že dolgo preden se je letošnja pandemija  začela. Finta je v tem, da cepivo ni vsebovalo antigen H1N1 2009 (ker takrat zanj sploh še nismo vedeli) ampak je vsebovalo antegen H5N1 (ptičja gripa), ker je bilo v tistem času pač mišljeno, da je to virus, ki ima največji potencial za povzročitev pandemije. Cepivo Pandemrix z antigenom H5N1 je bilo potem tudi ustrezno testirano.

Preden takšno medelsko cepivo dobi dovoljenje za uporabo, se mora najprej opraviti ustrezna klinična testiranja, katera kasneje pregleda EMEA (Evropska agencija za zdravila). V primeru zadovoljivih rezultatov – kar pomeni, da je učinkovito pri vsaj 70% testiranih oseb in da so prednosti uporabe večje od morebitnih rizikov – EMEA nato potrdi cepivo pod “izjemnimi okoliščinami” (exceptional circumstances). To pa zato, ker bodo vsi podatki o varnosti cepiva na voljo šele, ko se bo pandemija začela, ko bo ustrezen antigen vključen v cepivo in ko bo še to cepivo ustezno testirano.

Ko pride do izbruha nekega novega virusa in se pandemija uradno potrdi, lahko podjetje antigen v cepivu zamenja z antigenom virusa, ki je pandemijo povzročil (tega dobi od WHO). V našem primeru to pomeni, da so v cepivo Pandemrix namesto H5N1 vstavili antigen H1N1. To pomeni, da je bilo naše cepivo izdelano v istih tovarnah, na isti način in vsebuje popolnoma iste snovi kot cepivo proti H5N1, ki je bilo testirano že lani. Edina razlika je, kot že omenjeno, da namesto antigena H5N1 vsebuje H1N1 2009.

Kljub temu, da je bilo modelsko cepivo (s sicer drugačnim antigenom) že testirano, pa so zaradi zamenjave H5N1 z H1N1 potrebne študije, ki dodatno preverijo varnost in učinkovitost uporabe cepiva na ljudeh. EMEA potem rezultete študij pregleduje sproti, ko te postajajo dostopni in ko oceni, da je količina dokazov zadovoljiva podjetje zaprosi, naj to vloži še uradno prijavo cepiva. Znanstveni komite EMEA-e CHMP v roku petih dni poda svoje mnenje o cepivu Evropski Komisiji. Če Evropska Komisija poda pozitivno mnenje se z uporabo cepiva lahko začne. To se običajno zgodi 10 do 20 dni po tem, ko svojo oceno poda CHMP. Podrobnosti so na voljo tukaj.

Pandemrix je inaktivirano cepivo, kar pomeni, da vsebuje mrtve mikoorganizme, ki sami niso sposobni povzročiti bolezni. Narejeno je bilo s pomočjo metode, ki se pri izdelavi cepiv uporablja že desetletja in sicer s pomočjo kokošjih jajc. Virus skupaj z antibiotiki z injekcijo vbrizgajo v oplojena jajca. Virus se znotraj jajc namnoži iz koder se ga kasneje s filtriranjem in centrifugiranjem izolira. S pomočjo majne količine dezinfektorja se te viruse inaktivira (ubije). Nato se jih razbije in se njihove proteine izolira s centrifugiranjem. Te se nato raztopi v fosfatnem pufru, s čimer je učinkovina pripravljena. Za eno dozo cepiva je potrebnih 1 – 2 jajca, celoten postopek traja 6 mesecev. Postopek je prikazan tukaj.

SESTAVA CEPIVA PANDEMRIX

Takšna cepiva v glavnem vsebujejo inaktiviran virus, poleg tega pa v izjemno majhnih koncetracijah tudi snovi, ki so bile uporabljene tekom proizvodnje: antibiotiki, detergenti, dezinfektorji, jajčni proteini. V primerih kadar je skupaj pakiranih več doz cepiva se temu doda tudi prezervat tiomersal, ki preprečuje bakterijsko kontaminacijo. Naše cepivo vsebuje tudi adjuvans AS03, ki vzpodbudi močnejši imunski odziv, kar pomeni, da lahko ena doza cepiva vsebuje manj virusnega antigena. Več podrobnosti o sestavinah in drugih lastnostih cepiva najdete v navodilih za uporabo.

In prav prezervat tiomersal in skvalen, ki je glavni sestavni del adjuvansa, sta dve snovi, zaradi katerih je javnost najbolj zaskrbljena. Popolnoma neupravičeno. Tiomersal je organska spojina živega srebra, ki se ga v cepivih uporablja kot prezervat, ki preprečuje bakterijsko kontaminacijo. Z njegovo uporabo se je do danes že skoraj prenehalo. Odločitev za umik tiomersala iz cepiva je bila politična in ni imela nobene znanstvene podlage. Študije, ki so bile opravljene so znova in znova ovrgle vsak sum, da je tiomersal v količinah prisotnih v cepivu škodljiv zdravju.

Tiomersal v telesu hitro razpade v etil živo srebro, katerega razpolovna doba je 18 dni. Na drugi strani pa npr. živo srebro v ribah, v telesu razpade na metil živo srebro, ki je veliko bolj toksično. V Evropi je eden večjih virov onesnaženja nekdanji rudnik živega srebra v Idriji. Voda od tam živo srebro odnaša v Sočo in preko nje v Tržaški zaliv. Tu se usede na morsko dno in se začne kopičiti v ribah. Koncentracija živega srebra v konzervi tune je 2x večja kot v eni dozi cepiva, s tem da je razpolovna doba metil živega srebra, ki ga najdemo v ribah, okoli 120 dni.

Kar sem povedal že večkrat bom sedaj še enkrat poudaril. Pri toksičnosti je pomembna koncentracija. Vsaka snov v našem vesolju je v primerni koncentraciji toksična za človeka tudi tiomersal, tudi voda, tudi kisik, vitamini, minerali, ….vse. Gora dokazov, ki jih imamo na voljo, kaže na to, da tiomersal iz cepiv ni škodljiv zdravju.

Drugi “hudobnež” v cepivih pa je skvalen. V cepivu Pandemrix se kot adjuvans uporablja AS03, ki temelji na skvalenu. Adjuvans spodbuja boljši imunski odziv. Vsebuje skvalen (10,69 miligramov), DL-α-tokoferol (11,86 miligramov) in polisorbat 80 (4,86 miligramov). Skvalen je organska spojina, ki ga proizvajajo vsa višja živa bitja, nastaja tudi v jetrih vsakega človeka. Je biološki prekurzor, ki igra pomembno vlogo pri sintezi holesterola, vitamina D in steroidnih hormonov (estrogen, testosteron). Pogosto se ga uporablja v kozmetiki, ker se hitro vpije v kožo.

Drug sestavni del adjuvansa je DL-α-tokoferol. To je oblika vitamina E, ki ima največji biološki izkoristek. Gre za v maščobah topen antioksidant. Veliko ga je v avokadu, mleku, jajcih. Tretji sestavni del adjuvansa je polisorbat 80. Polisorbat 80 je emulgator, ki se ga pogosto najde v hrani, veliko ga je v sladoledu. Povprečen Evropejec ga vsak dan poje okoli 0,1 grama. V eni dozi cepiva ga je 0.000025grama. Ni kancerogen, je varen in se ga zelo dobro tolerira.

Novartisov adjuvans (MF59), ki prav tako temelji na skvalenu, se v Evropi v cepivih uporablja od leta 1997. Po podatkih SZO je bilo uporabljenih preko 40 milijonov doz cepiva s skvalenom. Zabeleženih ni bilo nobenih resnejših stranskih učinkov. Meta analiza katere rezultati so bili objavljeni letos, je pregledala 64 kliničnih študij v katerih so uporabljali MF59 in zaključila, da je njegova uporaba v cepivih varna in predlagala, da ima določene prednosti pred cepivi brez adjuvansa. Podoben adjuvans uporablja tudi GSK pod imenom AS03. GSK je adjuvans v cepivu proti H5N1 testiral na 41.000 ljudeh. Tudi ostale študije so potrdile dober varnosti profil adjuvansa.

TESTIRANJE CEPIVA, VARNOST IN STRANSKI UČINKI

Da je bilo cepivo premalo testirano je še ena laž. Že prej sem tekom postopka pridobitve licence napisal, da gre za modelsko cepivo, ki je bilo testirano in s strani EMEA pregledano že lani (s tem, da je cepivo vsebovalo antigen H5N1). In tudi letos, ko se je pandemija začela in so v cepivo vključili H1N1 so opravili dodatna testiranja. Ta je dolžan opraviti tako proizvajalec, kot tudi različne druge agencije.

Najobsežnejši povzetek opravljenih študij je dokument, ki ga je izdala EMEA, v katerem je CHMP pregledal rezultate večih študij opravljenih na vsaj 46 različnih mestih v 12 različnih državah. Rezultate svojih študij je seveda objavil tudi proizvajalec. Prva testiranja letošnjih pandemskih cepiv so se začela že julija. Prvi je začel Novartis, kmalu zatem tudi CSL, Sanofi Pasteur in ostali. Tri študije o varnosti pandemskih cepiv so bile objavljene tudi v NEJM (The New England Journal of Medicine). Cepivo je s strani EMEA-e oz. CHMP dobilo pozitivno mnenje 25. septembra 2009. Tudi potem, ko je cepivo že dobilo dovoljenje za uporabo, so z opravljanjem kliničnih študij nadaljevali tako po Evropi, kot tudi v ZDA in Kanadi. Nekatere so bile že končane, nekatere še potekajo.

Sam vem za tri klinične študije, ki trenutno potekajo. Na Norveškem bodo v bolnišnici Haukeland University Hospital pocepili večino zaposlenih (8000 ljudi). Na teh osebah bodo opravili tudi klinično študijo, pri kateri bodo proučili varnost in učinkovitost cepiva Pandemrix. Drugo študijo na HIV pozitivnih osebah opravlja proizvajalec. Tretja študija trenutno poteka na Univerzi Oxford, kjer testirajo varnost in učinkovitost cepiva pri otrocih starih od 6 mesecev do 12 let. Poteka tudi ogromno študij na drugih cepivih proti pandemski gripi (tudi na nosečnicah, astmatikih, HIV pozitivnih), katerih rezultati se objavljajo sproti . Če na spletno stran ClinicalTrials vpišete geslo “H1N1 vaccine” lahko najdete 113 zadetkov. Ogromno že opravljenih študij lahko najdete, če malo poklikate po spletni strani niaid.nih.gov.

Na podlagi cepljenja več 10 milijonov ljudi in podatkov, ki so trenutno na voljo se lahko zaključi, da je varnost pandemskih cepiv zelo podobna varnosti cepiv proti sezonski gripi, katera uporabljamo že desetletja, kar je bilo tudi pričakovano. Pogostost blagih stranskih učinkov je nekoliko večja, resnejši zapleti pa so bili zaenkrat (po besedah direktorja Kanadske agencije za javno zdravje)  bolj redki, kot pri sezonskih cepivih. Letošnja cepiva so bila proizvedena v istih tovarna, na isti način in so bila tudi podobno testirana kot lanska cepiva proti sezonski gripi.

“Klinično študijo” sem opravil tudi sam, preverjal sem stranske učinke cepljenja. V družini se bile cepljene 4 osebe. Pri eni ni bilo nobenih stranskih učinkov, pri eni so bili zabeleženi gripi podobni simptomi (vročina, utrujenost, bolečina v mišicah), ki pa so spontano minili v roku 24ur. Tretja oseba je imela trodnevno bolečino na mestu cepljenja. Sam sem se cepil prvi, pred točno 21 dnevi. Stranski učinki so bili enodnevna bolečina na mestu vboda, nekaj urna rahlo povišana telesna temperatura in utrujenost (sam zdaj težko rečem ali je bila utrujenost posledica cepiva ali dejstva, da sem se moral celo noč učiti, ker sem imel naslednje jutro pomemben kolokvij – bi treba narediti kakšno randomized triple-blind kontrolno študijo :)). Več o stranskih učinkih sem napisal že v prvem delu TUKAJ.

Ministrstvo za zdravje se je odločilo še za nakup 10.000 doz cepiva Celvapan proizvajalca Baxter International za tiste, ki so alergični na jajčne beljakovine. Bistvenih razlik v avtorizaciji in testiranju tega cepiva ni bilo. Prav tako gre za modelsko cepivo. Od cepiva Pandemrix se razlikuje po načinu proizvodnje. Med tem, ko je GSK svoje cepivo izdelal s pomočjo kokošjih jajc, so pri Baxter virus namnožili v celicah Vero (vero-cell technology). Razlike med enim in drugim postopkom so opisane tukaj. Druga razlika pa je ta, da Celvapan ne vsebuje adjuvansa. Zato pa cepivo vsebuje cele virone in več virusnega antigena. Samo tako lahko vzpodbudi zadosten imunski odziv. Prav tako ne vsebuje tiomersala, ker je vsaka doza pakirana posebaj in zato ni nevarnosti za bakterijsko kontaminacijo. Posledično je tudi dražje.

Če primerjamo obe cepivi. Ker ne vsebuje adjuvansa in tiomersala ima cepivo Celvapan manj blagih stranskih učinkov (rdečina, oteklina, bolečina na mestu vboda) in je primeren tudi za jajčne alergike. Cepivo Pandemrix je bolj učinkovito v smislu, da je za ustrezen imunski odziv potrebna manjša doza virusnega antigena (4X manjša), da koncentracija protiteles v telesu zaščitno raven doseže nekoliko hitreje in da v primeru mutacije virusa obstaja možnost za t.i. “Cross-protection”. Pogostost resnih stranskih učinkov je pri obeh cepivih enaka.

4. decembra je EMEA izdala novo poročilo, v katerem je pri oceni cepiva upoštevala najnovejše rezultate študij. Cepiva sproti kontrolira tudi CHM (Commission on Human Medicines) in MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency).  Najnovejše podatke v zvezi s cepivom lahko spremljate na spletni strani eMC. Na podlagi novih kliničnih študij (opravljenih tudi na dojenčkih) varnostni profil cepiv ostaja nespremenjen. Po Evropi je bilo razposlanih 39 milijonov doz cepiva Pandemrix, ki predstavlja 75% vseh zalog cepiva v Evropi. Do danes je bilo v 16 različnih državah uporabljenih preko 18 milijonov doz.

9. decembra je EMEA izdala poročilo, ki zajema neželene učinke, ki so se pojavili po cepljenju z vsemi tremi pandemskimi cepivi, registriranimi po centraliziranem postopku v EU, vendar niso nujno vzročno povezani s cepljenjem. Lahko so simptom ali znak neke druge bolezni ali povezani z vnosom druge snovi ali zdravila. EMEA ocenjuje, da je razmerje med koristjo in tveganjem pri vseh pandemskih cepivih, katerih varnost spremlja, pozitivno. Do sedaj niso zaznali nepričakovanih resnih tveganj, najpogosteje poročani neželeni učinki niso resni in so pričakovani. Celotno poročilo je na volju TUKAJ. Povzetek poročila je na voljo na spletni strani Ustavimo gripo. IVZ je prav tako izdal rezultate epidemiološkega spremljanja gripe v 49. tednu leta  2009 (od 30. novembra do 6. decembra 2009).

ZAKLJUČEK

Farmacevti so nam v preteklosti že večkrat sami pokazali, da jim ne gre vedno zaupati. Dvom je vedno dobrodošel vendar mora temeljiti na dokazih in ne osebnih predsodkih, ki so posledica nepoznavanja tematike. Zakaj sem tako optimističen glede varnosti cepiv? Razloga sta dva. Prvi je ta, da imamo s cepivi proti sezonski gripi več deset let dolge izkušnje. Te dolgoletne izkušnje kažejo, da je varnostni profil teh cepiv dober. Letošnja cepiva proti pandemski gripi so izdelali isti proizvajalci, na isti način.

Antigene v cepivih rutinsko spreminjajo vsako leto. Ni nobenega razloga, da bi bila letošnja cepiva kakorkoli drugačna od tistih iz prejšnjih let. Dodaten plus je, da smo z bogatimi izkušnjami same procese proizvodnje posodobili in (še pomembneje) da smo predvsem izboljšali način kontrole cepiv. Drugi razlog za moj optimizem je ta, da na podlagi cepljenja več 10 milijonov ljudi z novim cepivom, zaenkrat nismo zaznali nič nenavadnega. Pogostost stranskih učinkov je pričakovana.

Cepiva se od večine drugih zdravil razlikujejo po temu, da se jih daje zdravim ljudem, ki pa so veliko manj pripravljeni tolerirati njegove stranske učinke. Zato so cepiva delač najbolje regulirano “zdravilo” na trgu. Bolan človek redko kdaj vpraša, kakšni so stranski učinki zdravljenja. V večini primerov je to nepomembno, ker je sama bolezen veliko hujša od morebitnih stranskih učinkov zdravila. Dejstvo je, da so cepiva veliko bolj varna od večine zdravil, ki se jih na recept dobi v lekarni. Tamiflu npr. ima veliko več stranskih učinkov kot cepivo. Ampak, ko je človek enkrat hudo bolan, vzeti zdravilo ali ne sploh ni vprašanje.

Definitivno pa je samo cepivo veliko bolj varno kot gripa. Problem je, da je dobiti gripo ali ne pasivna odločitev, dobiti cepivo ali na pa aktivna in zato je zavrniti cepivo bolj konzervativna odločitev, ki na videz daje lažen občutek večje varnosti. Če vam vse te besede, številke in študije nič ne pomenijo si poglejte grafični prikaz tega kar sem povedal. Z grafi je prikazana varnost cepiva (sicer proti HPV) in verjetnosti za posamezen dogodek (da imate hujšo reakcijo na cepivo, da dobite gripo, da umrete zaradi gripe, …).

DODATEK

EDIT (19. december): EMEA je 16.12.2009 izdala novo poročilo v katerem komentira varnost uporabljenih cepiv. V Evropi je bilo do tega datuma cepljenih nekaj več kot 26 milijonov ljudi, od tega najmanj 216,000 nosečnic. Na podlagi teh najnovejših podatkov varnostni profil cepiv ostaja nespremenjen. Na podlagi rezultatov najnovejših študij so posodobili tudi opis lastnosti cepiva Pandemrix. Vse ugotovitve se skladajo s prejšnjimi. Razmerje med prednostmi in slabostmi uporabljenih cepiv in protivirusnih zdravil se še vedno ocenjuje kot pozitivno. Povzetek dogajanja v zadnjem tednu najdete na blogu Inštituta za varovanje zdravja (IVZ) Ustavimo gripo.

EDIT2 (19. december): prišlo je do spremembe glede cepljenja otrok s cepivom Pandemrix: strokovna skupina za pandemsko cepljenje, ustanovljena pri ministrstvu za zdravje, je namreč na podlagi dodatnih rezultatov kliničnih raziskav spremenila priporočila za to starostno skupino. Tako za otroke v starosti od 6 mesecev do 9 let nista več potrebna dva polovična odmerka cepiva, ampak je zadostna stopnja imunosti dosežena že z enim polovičnim odmerkom, tako da drugo cepljenje ni potrebno.

Nadaljnje branje: intervju, imunolog Dr. Alojz Ihan ; Kako H1N1 ubija ; Varnost pandemskih cepiv